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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

体育地标“成”之不易******

　　从北京东二环东四十条桥环岛往东，沿着工体北路车行不久就能看到一座椭圆形的体育场，这就是曾在无数国人心目中留下深刻印记的北京工人体育场(以下简称工体)。经过两年多的改造复建，工人体育场足球场主体工程已经完工，北京首座专业足球场于近日新装亮相。

　　《工人日报》记者从北京市重大项目办获悉，工体改复建项目将继续进行周边环境整治提升和商业配套施工，预计将在今年3月底全部竣工。届时，一直以来被视为首都最重要体育地标之一的工体将闪亮回归。

　　“新工体”呼之欲出

　　作为每个城市或地区最具辨识度的标志性建筑或区域，地标总是能够充分体现该城市(地区)的发展底蕴、社会风貌及建设成就。而在众多地标中，以体育场馆为主体的体育地标，在体育迷乃至普通民众心目中一直占有重要位置。

　　以修建于1959年的工体为例，作为新中国成立十周年的献礼工程之一，这里曾举办过第一到第四届全运会、1990年亚运会、2001年世界大学生运动会、2004年亚洲杯足球赛和2008年奥运会足球赛等众多国内外大赛，承载着新中国竞技体育和全民健身事业的无数美好记忆。

　　“工体在我心目中不仅是一座体育场，更是我和国安、和北京足球的美好记忆，甚至代表着我的青春……”已在工体看了十几年球的北京球迷黄超告诉记者。如今看到修葺一新的工体即将“归来”，黄超和朋友们已经开始期待新赛季能够重回这里，为心爱的国安加油助威。

　　正因为蕴含着这种独特而深厚的情感，使得像工体这样的体育地标的改复建并非易事。

　　“工体改复建工程启动以来，‘新工体’如何保留国人记忆和城市情怀，延续带给公众的感动和美好，一直是外界关注的焦点之一”，北京工体改造复建项目总设计师杜松在接受采访时表示。

　　为此，“新工体”设计理念确定为“传统外观、现代场馆”——“传统外观”体现在保持工体原有椭圆形造型、外立面形式和比例、特色元素“三不变”，同时保护并恢复工体建成初期的雕塑、建筑装饰构件等重要元素；“现代场馆”则完全按照国际足联关于专业足球场的标准进行设计施工，增添了很多现代科技设施。

　　记忆深处的美好

　　不止工体，不止北京，对于体育地标的美好记忆和深厚情感，在国内其他城市也不例外。

　　曾在上世纪60年代成为广东工人足球队运动员，后来又担任过广东省体育局局长的董良田，曾在接受采访时动情说道：“广东和广州的现代体育发展历史，与广州这座城市密不可分。”他坦言，体育在广州的城市建设中发挥着巨大功能。

　　例如始建于1906年的东较场(现广东省人民体育场)，标志着现代体育开始在广东乃至全国萌芽。上世纪80年代天河体育场的修建和第六届全运会的举办，则极大推动了广东体育的跨越式发展，也推动天河区成为如今羊城最繁华的中心区域。

　　除了北京和广州，上海的虹口体育场、天津的民园体育场、重庆的大田湾体育场、武汉的新华路体育场等，也是各自城市体育发展历史中不可磨灭的拼图。

　　将目光投向国外，同样不乏极具历史底蕴，曾留下很多经典瞬间的体育地标。

　　始建于1923年，在2000年得以重建的英国温布利球场，被视为英格兰足球的标志，曾在1966年世界杯见证了英格兰队夺冠的辉煌；位于巴西里约热内卢的马拉卡纳体育场建于1948年，曾以20万观众的容量被誉为世界第一足球场，巴西队三度夺得世界杯后得以永久保留的雷米特杯就存放在这里；位于西班牙巴塞罗那的诺坎普体育场是全欧洲最大的体育场，见证了马拉多纳、罗纳尔多、小罗、梅西等无数球星的高光时刻；当然还有马德里的伯纳乌体育场，意大利米兰的圣西罗球场，法国巴黎的王子公园体育场……

　　可持续仍是课题

　　虽然拥有辉煌历史和众多拥趸，但体育地标尤其是传统体育地标的可持续发展并非一帆风顺。即便是马拉卡纳体育场这样的世界知名体育地标，在连续承办了2014年巴西世界杯和2016年里约奥运会后，也一度陷入设施陈旧、场馆运营困难的尴尬。

　　“体育场馆的建设和布置能否与其可持续发展有机结合，是考验一个地区体育发展能否融入社会发展的一个重要标志”，首都体育学院校长，北京冬奥会、冬残奥会可持续性咨询和建设委员会委员钟秉枢在接受采访时认为。

　　在钟秉枢看来，围绕大型体育赛事活动场馆不断建设和完善的同时，周边还要建设很多可供举行小型体育赛事活动的辅助配套场馆或设施，从而形成大小场馆设施的有机结合。“体育设施的综合利用既要吸引品牌赛事活动，还要将其变成一个训练基地、体育运动打卡地和体旅休闲度假胜地，才有可能吸引更多人群形成可持续发展。”

　　在复合经营可持续发展方面，很多体育地标近年来都在做着积极尝试，例如向以体育场馆为核心的体育消费综合体转变。

　　为此，工体在改复建过程中也确定了以体育场馆为核心，打造综合性消费载体的总体思路。据悉，“新工体”将搭配占地面积约10万平方米的城市体育公园和3万平方米的湖区，打造开放型城市体育公园，形成集赛事、体育公园、购物、公共交通系统于一体的文化体育消费流线，助力培育体育消费经济，实现可持续发展。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）